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課程類型：病毒學

內容介紹：
課程代碼:本科生課程 Columbia University - Courses 2009-2010 - W3310 - Spring 2010 Biology-Virology

病毒學是以病毒作為研究對象，通過病毒學與分子生物學之間的相互滲透與融合而形成的一門新興學科。具體來講，它是一門在充分了解病毒的一般形態和結構特征基礎上，研究病毒基因組的結構與功能，探尋病毒基因組復制、基因表達及其調控機制，從而揭示病毒感染、致病的分子本質，為病毒基因工程疫苗和抗病毒藥物的研制以及病毒病的診斷、預防和治療提供理論基礎及其依據的科學。

病毒學主要內容： 一)病毒基因組的結構和功能

核酸分為DNA和RNA，有單鏈和雙鏈之分，也有線狀和環狀之分。對於單鏈RNA還有極性的不同，分為正鏈RNA(+RNA)、負鏈RNA(—RNA)和雙義RNA(其基因組的一部分為正極性；另一部分為負極性)。正鏈RNA(+RNA)具有或無帽子結構，無帽子結構的正鏈RNA(+RNA)基因組5，端具有共價結合蛋白；3`端有多聚尾poly(A)或無poly(A)。探明病毒基因組的核苷酸組成及其排列順序；弄清基因組中開放閱讀框(ORF)的數量、位置及其功能；了解病毒基因組中重復序列元件、調節單元對病毒基因復制和表達的影響；闡明病毒的結構基因、調節基因及其編碼產物在病毒復制循環以及它們與細胞基因及其表達產物的相互關系。

二)病毒基因表達的調控 基因表達包含2個方面：轉錄和轉譯。

轉錄： (1)有的病毒利用自身基因組編碼的RNA聚合酶。
(2)有的完全依賴宿主的RNA聚合酶。
(3)有的通過調節基因編碼的調節蛋白取代宿主細胞的RNA聚合酶中的某些因子，從而改變宿主RNA聚合酶的轉錄途徑。
(4)利用啟動子或增強子，通過細胞或病毒編碼的調節因子結合或作用於這些調控元件，影響病毒基因的表達。
(5)端戴帽和3`端加poly(A)尾以及內含子切除和mRNA的拼接。

轉譯：由於蛋白質的合成完全依賴於細胞翻譯體系，病毒可通過自身擁有的特定機制接管和利用宿主的轉譯體系，如脊髓灰質炎病毒的2A蛋白水解帽子結合蛋白復合物(CBP)失活，導致有帽子結構的宿主mRNA不能翻譯，而缺少帽子結構的病毒mRNA則能順利利用宿主的翻譯體系進行翻譯。

三)病毒感染的分子機制：研究既包括病毒吸附、侵入和釋放等感染循環的特點，同時也包括闡明病毒致病與宿主產生免疫效應的分子機制。

主要涉及到病毒的吸附蛋白與宿主細胞受體蛋白的相互識別和作用；病毒急性感染和持續性感染的發生機理，特別是在持續性感染過程中，產生非殺細胞感染和病毒逃逸宿主免疫識別的作用機制。

四)病毒致癌的分子機理：人與動物腫瘤的形成除了與遺傳和其它各種因素有關外，一些腫瘤病毒也是發生的重要誘因，具體有以下三種情況：

(1)某些DNA腫瘤病毒的早期基因編碼的轉化蛋白引起細胞轉化和動物致癌的作用機理在於它們結合或者作用於細胞的抑癌蛋白P53或者Rb，從而引起P53或者Rb失活，導致細胞無限增殖和生長失控，最終誘發細胞轉化和腫瘤形成。
(2)一些RNA腫瘤病毒的基因組攜帶有病毒癌基因，這類RNA腫瘤病毒的細胞轉化和致癌作用與病毒癌基因的表達活性有關。
(3)在RNA病毒中，還有一些病毒如人T淋巴細胞白血病病毒1型(HTLV-1)，既不含有病毒癌基因，其原病毒DNA也不優先插入和整合在細胞癌基因附近，但可以通過自身基因組P40tax調節蛋白，則可以反式激活細胞增殖的相關基因表達，從而引起細胞無限增殖和誘發癌症的發生。

五)抗病毒活性物質：干擾素是抗病毒多肽物質中作用機制研究得最清楚。幾乎在所有的哺乳動物中存在，它不僅能夠抗病毒，也具有免疫調節和腫瘤抑制作用。1979年首次克隆表達干擾素基因獲得成功。經過多年的發展，目前它已成為抗病毒的重要藥物。克隆重組的淋巴因子如IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)也具有較強的抗病毒活性。

反義RNA的抗病毒活性也得到了廣泛的重視。主要是通過與其相應的病毒mRNA或DNA雜交，使病毒的mRNA編碼合成蛋白質的功能受阻，從而破壞病毒的復制循環，達到抗病毒感染和防病、治病的目的。

核酶是一種能夠水解靶RNA的RNA分子，通過核酶與靶序列雜交後，可以切割RNA上的特異性磷酸二酯鍵。

六)病毒的基因工程疫苗：疫苗，特別是病毒疫苗已經成為人們預防傳染病的最重要、最有效的手段，越來越受到生物醫學界的重視。特別是近30年來，生物工程技術和分子生物學技術的迅猛發展，極大地促進了疫苗的研究和發展。一般來說，對於免疫保護機制明確、易於培養的病毒，均可以采用傳統工藝進行生產；而一些免疫保護機制不清，可能產生免疫病理反應、有潛在致腫瘤作用或不易進行培養的病毒，則難以用傳統方法生產疫苗，可以通過基因工程的方法得到解決。采用這種方法需要注意以下問題：

(1)采用合適的表達系統---表達產物是否具有免疫原性
(2)表達系統的表達效率
(3)表達產物的方便純化

主講人：

(美)Vincent Racaniello 博士 美國哥倫比亞大學微生物與免疫學系教授。主要研究領域：分子生物學關於核糖核酸病毒復制和發病機制 。

主要著作：
1.Drahos, J. and Racaniello, V.R. (2009) Cleavage of IPS-1 in cells infected with human rhinovirus. J. Virol. 83: 11581-11587.
2.Barral, P.M., Sarkar, D., Fisher, P.B. and Racaniello, V.R. (2009) RIG-I is cleaved during picornavirus infection. Virology 391: 171-176.
3.Morrison, J.M. and Racaniello, V.R. (2009) Proteinase 2Apro is essential for enterovirus replication in type I interferon-treated cells. J. Virol. 83: 4412-4422.
4.Kim, M.S. and Racaniello, V.R. (2007) Enterovirus 70 receptor utilization is controlled by capsid residues that also regulate host range and cytopathogenicity. J. Virol. 81: 8648-8655.
5.Barral, P.M., Morrison, J.M., Drahos, J., Gupta, P., Sarkar, D., Fisher, P.B. and Racaniello, V.R. (2007) MDA-5 Is Cleaved in Poliovirus-Infected Cells. J. Virol. 81: 3677-3684.
6.Kauder, S., Kan, S. and Racaniello, V.R. (2006) Age-dependent poliovirus replication in the mouse central nervous system is determined by internal ribosome entry site-mediated translation. J. Virol. 80: 2589-2595.
7.Harris, J.R. and Racaniello, V.R. (2005) Amino acid changes in proteins 2B and 3A mediate rhinovirus type 39 growth in mouse cells. J. Virol. 79: 5363-5373.
8.Ren, R., Costantini, F., Gorgacz, E.J., Lee, J.J. and Racaniello, V.R. (1990) Transgenic mice expressing a human poliovirus receptor: A new model for poliomyelitis. Cell 63: 353-362.

主講人詳細請訪問：
http://www.microbiology.columbia.edu/faculty/racaniello.html
主講人博客請訪問：
http://www.virology.ws/about/

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學校介紹：

“她的學生在聯合國學政治、在華爾街讀金融、在百老匯看戲劇、在林肯中心聽音樂。她是美國最古老的五所大學之一。歐元之父蒙代爾在這裡留下光輝的足跡，基因學的奠基人摩爾根在這裡掀起生物界最徹底的的革命！”美國新聞界至高無上的普利策獎在這裡誕生。這裡擁有美國第一所授予博士學位的醫學院。美國前總統羅斯福，聯合國前秘書長加林曾在這裡求學，胡適、徐志摩、李政道等著名學者在這裡留下了青春的腳步。二百五十年來科學與藝術是她永恆不變的主題！

哥倫比亞大學(Columbia University)是世界最具聲望的高等學府。它位於美國紐約市曼哈頓的晨邊高地，瀕臨哈德遜河，在中央公園北面。它於1754年根據英國國王喬治二世頒布的《國王憲章》而成立，命名為國王學院，是美洲大陸最古老的學院之一。美國獨立戰爭後為紀念發現美洲大陸的哥倫布而更名為哥倫比亞學院，1896年成為哥倫比亞大學。 　　

哥倫比亞大學屬於私立的常春籐盟校，由三個本科生院和十三個研究生院構成。現有教授三千多人，學生兩萬余人，校友25萬人遍布世界150多個國家。學校每年經費預算約20億美元，圖書館藏書870萬冊。哥倫比亞學院是美國最早進行通才教育的本科生院，至今仍保持著美國大學中最嚴格的核心課程。它的研究生院更是以卓越的學術成就而聞名。整個20世紀上半葉，哥倫比亞大學和哈佛大學及芝加哥大學一起被公認為美國高等教育的三強。至2007年，哥倫比亞的校友和教授中一共有87人獲得過諾貝爾獎。此外，學校的教育學、醫學、法學、商學和新聞學院都名列前茅。其新聞學院頒發的普利策獎是美國文學和新聞界的最高榮譽。其教育學院是全世界最大、課程設置最全面的教育學院之一。